为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行更新。本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。一、病原学乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除[2, 3]。HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5],在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 [10-12]。二、 流行病学HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%, 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。 HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ),随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。三、自然史感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染[20] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22],或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23],这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。四、预防(一)乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/mL,可给予加强免疫[43](Ⅲ)。(二) 切断传播途经大力推广安全注射 (包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。(三) 意外暴露后HBV预防[44]在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理: 1.血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST,并在3和6个月内复查。2.主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20mg),于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 mg)。(四) 对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“患者的随访”。对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“临床诊断”), 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。五、临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:(一)慢性乙型肝炎1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。(二)乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。1.代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。2.失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。(三)携带者1.慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,bb1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。2.非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell 肝炎活动指数(HAI)< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。(四)隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。六、实验室检查(一)生物化学检查1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。2.血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升 ≥ 1倍正常值上限(ULN),可 ≥ 10×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。3.血清白蛋白 反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。4.凝血酶原时间(PT)及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标, PTA是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者,INR值升高与PTA值下降意义相同。5.胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能,对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。6.甲胎蛋白(AFP) AFP明显升高主要见于HCC,但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系,并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。(二)HBV血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳,称为HBsAg血清学转换; HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为HBeAg血清学转换;抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期,但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。(三)HBV DNA、基因型和变异检测1.HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平,主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示,根据检测方法的不同,1 IU相当于5.6拷贝[46]。2.HBV基因分型和耐药突变株检测 常用的方法有:(1)基因型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。七、影像学诊断可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质,尤其是筛查和诊断HCC。肝脏弹性测定(hepatic elastography)的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化/早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响,其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响,且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。八、病理学诊断肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis),又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积,形成纤维间隔。如病变进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)[45]。九、治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。十、抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31]一般适应证包括:(1) HBeAg 阳性者,HBV DNA ≥105 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);HBeAg阴性者,HBV DNA ≥104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;(3) ALT <2 ×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2。对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗(1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗 (III)。(2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2,应积极给予抗病毒治疗[59](II)。(3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(III)。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。十一、干扰素a治疗我国已批准普通干扰素a(2a,2b和1b)和聚乙二醇化干扰素a(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明,普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 [49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%, 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。 有研究认为,普通IFN-a 疗程至少1年才能获得较好的疗效[29, 33, 34](Ⅱ)。国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人) 48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37];停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [50]。国外研究显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53] 。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周,停药后随访24周时HBV DNA <2104拷贝/mL(相当于2000 IU/mL)的患者为43%[38],停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%[54]。 (一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前ALT水平较高;(2) HBV DNA< 2108 拷贝/ml;[< 4107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝组织炎症坏死较重,纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12或24周时,血清HBVDNA不能检出[50-52, 54](II)。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素[55, 56] 。有研究表明,在PEG IFN-a2a 治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]。(二) 干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。治疗过程中应检查:(1) 开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2) 生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5) 应定期评估精神状态,对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。(三) 干扰素的不良反应及其处理[51]1.流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN-a,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。2.一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。3.精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN-a,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4.自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。5.其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。(四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数 <1.0 109/L和(或)血小板计数 <50 109/L,总胆红素>51 mmol/L(特别是以间接胆红素为主者。)十二、核苷(酸)类似物治疗(一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种,我国已上市4种。1. 拉米夫定(lamivudine, LAM)国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[60];治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期[67-69]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%[77-79]。阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效[83-86]。 3.恩替卡韦 (entecavir, ETV)一项随机双盲对照临床试验表明,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)[87]。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [88]。长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的的持HBVDNA抑制效果[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%[90]。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高[91],故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92, 93]。4.替比夫定(telbivudine,LdT)一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94, 95], HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示,基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT2ULN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97, 98]。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94, 95]。 5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)TDF与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。在一项随机双盲对照临床试验中,TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为76%和13%,的性eALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL,亦未发现耐药变异[100]。(二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题1.治疗前相关指标基线检测: (2)生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许,治疗前后最好行肝穿刺检查。2.治疗过程中相关指标定期监测: (1)生化学指标,治疗开始后每月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2)病毒学标志,主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1-3个月检测1次,以后每3-6个月检测1次;(3)根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98, 101]。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102],强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。5.少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。十三、免疫调节治疗免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段,但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者,如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。十四、中药及中药制剂治疗中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果,但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。十五、抗病毒治疗推荐意见(一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,若符合抗病毒治疗适应证,可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 对年龄>40岁,特别是男性或有HCC家族史者,即使ALT正常或轻度升高,也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗,但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1.普通IFN-a 3~5 MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为6个月 (I)。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程;如治疗6个月仍无应答,可改用或联合其他抗病毒药物。2.聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg,每周1次,皮下注射,疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。3.聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。4. 拉米夫定 100 mg,每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者,可考虑停药[84](II),但延长疗程可减少复发。5.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84] (II)。6.恩替卡韦 0.5 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。7. 替比夫定 600 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高,疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。1.普通IFN-a 剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。2.聚乙二醇IFN-a2a 180mg,剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。3.拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前,但疗程应更长:在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后,至少在巩固1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者,可考虑停药[76](II)。由于停药后复发率较高,可以延长疗程。(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL,HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL,ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBV DNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。(六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗1.严格掌握治疗适应证:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者<30岁时,应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。2.谨慎选择核苷(酸)类药物:如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3. 治疗中密切监测、及时联合治疗:定期检测HBV DNA,以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者,宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。4.一旦发现耐药,尽早给予救援治疗:对于接受拉米夫定治疗的患者,一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少,有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者,亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者,可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者,亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者,亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗,但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用,因为可导致外周神经肌肉疾病。5. 尽量避免单药序贯治疗:有临床研究显示,因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗,可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此,应避免单药序贯治疗。十六、特殊情况的处理(一) 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者,若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗(Ⅰ)。(二)对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者,即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10,应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。(三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,应常规筛查HBsAg;若为阳性,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBV DNA和HBsAg,若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3):(1)对于基线HBV DNA<2 000 IU/mL的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应当继续治疗6个月(Ⅲ);(2)基线HBV DNA水平较高(>2 000 IU/mL)的患者,应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者,可以选用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者,应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用,应当避免选用。(四)HBV/HCV 合并感染患者的治疗对此类患者应先确定是那种病毒占优势,然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL,而HCV RNA测不到,则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者,应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA无应答或升高,则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。(五)HBV和HIV合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者,应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4>500/mm3),应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗,例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。对于正在接受有效HARRT治疗的患者,若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物,则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(Ⅱ-3)。对于拉米夫定耐药患者,应当加用阿德福韦酯治疗(Ⅲ)。当需要改变HAART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(Ⅱ-3)。(六)乙型肝炎导致的肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过,因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗(III)。HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBVDNA可检出,均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗[106](III)。(七)乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌(HCC)初步研究显示,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107],且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108],因此,对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。(八)肝移植患者对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,如HBV DNA可检测到,最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU,以后每周800 IU至每月应用800 U) (II),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL,术后半年内最好大于500 mIU/mL),但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外,对于复发低危者(肝移植术前HBVDNA阴性,移植后2年HBV未复发),可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(II)(九)妊娠相关情况处理 育龄期女性慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应症,未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗,并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗,在充分告知风险、权衡利弊,患者签署知情同意书的情况下,可以使用拉米夫定,替比夫定或替诺福韦治疗(III)。(十)儿童患者对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿,其普通IFN-a 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53],剂量为3~6 MU/m2,最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I),或阿德福韦酯[109]。十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2,II-3)。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应 用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。十八、抗纤维化治疗有研究表明,经IFN-a或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后,从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效,但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以进一步验证其疗效。十九、患者随访 治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者,建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者,建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT,每6个月进行AFP和超声显像检查;必要时应作肝组织学检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC高危患者 (>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者),应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。附1.本指南推荐意见所依据的证据分级[110]证据等级 定 义 Ⅰ随机对照临床试验Ⅱ-1有对照但非随机临床试验Ⅱ-2队列研究或病例对照研究Ⅱ-3多时间点病例系列分析,结果明显的非对照试验Ⅲ受尊重权威的观点及描述性流行病学研究附2、抗病毒治疗应答相关名词解释[26, 29-31]1. 病毒学应答 (virological response) 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限(完全病毒学应答,complete virologic response),或较基线下降≥2 log IU/mL(部分病毒学应答,partial virologic response)。2. 血清学应答 (serological response) 指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3. 生化学应答 (biochemical response) 指血清ALT和AST恢复正常。4. 组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。5. 原发性治疗失败(primary treatment failure) 在依从性良好的情况下,用核苷(酸)类似物治疗3个月时下降小于1log IU/mL或6个月时HBV-DNA下降小于2 log IU/mL 6. 病毒学突破 (virological breakthrough) 在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平比治疗中最低点上升1log值,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT升高。7. 生化学突破 (biochemical breakthrough) 常发生在病毒学突破后,表现为ALT或/和AST复常后,在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。8. 维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限,或ALT正常。9. 治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时的病毒学、血清学、生化学或组织学应答。10. 持续应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发。11. 复发 (relapse) 治疗结束时出现病毒学应答,但停药后HBV DNA重新升高或阳转,伴有ALT和AST升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。12. 耐药(Drug resistance)在抗病毒治疗过程中,检测到和HBV耐药相关的基因突变, 称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(Cross resistance)。 附3. 慢性乙型肝炎治疗一般流程图参考文献[1] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005,13(12):881-891.[2] Seeger C, Mason WS. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev, 2000,64(1):51-68.[3] Scaglioni PP, Melegari M, Wands JR. Biologic properties of hepatitis B viral genomes with mutations in the precore promoter and precore open reading frame. Virology, 1997,233(2):374-81.[4] Tran TT, Trinh TN, Abe K. New complex recombinant genotype of hepatitis B virus identified in Vietnam. J Virol, 2008,82(11):5657-63.[5] Olinger CM, Jutavijittum P, Hubschen JM, et al. Possible new hepatitis B virus genotype, southeast Asia. Emerg Infect Dis, 2008,14(11):1777-80.[6] Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HBeAg seroconversion compared with hepatitis B virus genotype C. Gastroenterology, 2002,122(7):1756-62.[7] Chu CM, Liaw YF. Genotype C hepatitis B virus infection is associated with a higher risk of reactivation of hepatitis B and progression to cirrhosis than genotype B: a longitudinal study of hepatitis B e antigen-positive patients with normal aminotransferase levels at baseline. J Hepatol, 2005,43(3):411-7.[8] Yu MW, Yeh SH, Chen PJ, et al. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men. J Natl Cancer Inst, 2005,97(4):265-72.[9] Zhang HW, Yin JH, Li YT, et al. Risk factors for acute hepatitis B and its progression to chronic hepatitis in Shanghai, China. Gut, 2008,57(12):1713-20.[10] Hou J, Schilling R, Janssen HL, et al. Genetic characteristics of hepatitis B virus genotypes as a factor for interferon-induced HBeAg clearance. J Med Virol, 2007,79(8):1055-63.[11] Jardi R, Rodriguez-Frias F, Schaper M, et al. Analysis of hepatitis B genotype changes in chronic hepatitis B infection: Influence of antiviral therapy. J Hepatol, 2008,49(5):695-701.[12] Liu CJ, Kao JH. Genetic variability of hepatitis B virus and response to antiviral therapy. Antivir Ther, 2008,13(5):613-24.[13] Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection--natural history and clinical consequences. N Engl J Med, 2004,350(11):1118-29.[14] Organization., W. H. Hepatitis B. World Health Organization Fact Sheet 204 dex. (Revised October 2000). WHO Web site .http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html .[15] Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China--declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine, 2009,27(47):6550-7.[16] Liang X, Bi S, Yang W, et al. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China. J Infect Dis, 2009,200(1):39-47.[17] Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China. Chin Med J (Engl), 2009,122(1):3-4.[18] Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep, 2005,54(RR-16):1-31.[19] Hepatitis B.http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/ whocdscsrlyo2002 2./ou/ .[20] Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B. Lancet, 2003,362(9401):2089-94.[21] Liaw YF. Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment. Liver Int, 2009,29 Suppl 1:100-7.[22] Hui CK, Leung N, Yuen ST, et al. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. Hepatology, 2007,46(2):395-401.[23] McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology, 2009,49(5 Suppl):S45-55.[24] Liaw YF. Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion: implication in anti-hepatitis B virus therapy. J Gastroenterol Hepatol, 2003,18(3):246-52.[25] Chu CM, Hung SJ, Lin J, et al. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels. Am J Med, 2004,116(12):829-34.[26] Fattovich G, Brollo L, Alberti A, et al. Long-term follow-up of anti-HBe-positive chronic active hepatitis B. Hepatology, 1988,8(6):1651-4.[27] Brunetto MR, Oliveri F, Rocca G, et al. Natural course and response to interferon of chronic hepatitis B accompanied by antibody to hepatitis B e antigen. Hepatology, 1989,10(2):198-202.[28] Di MV, Lo IO, Camma C, et al. The long-term course of chronic hepatitis B. Hepatology, 1999,30(1):257-64.[29] Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history and treatment. Semin Liver Dis, 2006,26(2):142-52.[30] Chen YC, Chu CM, Yeh CT, et al. Natural course following the onset of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B: a long-term follow-up study. Hepatol Int, 2007,1(1):267-73.[31] Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology, 2002,35(6):1522-7.[32] Chou YC, Yu MW, Wu CF, et al. Temporal relationship between hepatitis B virus enhancer II/basal core promoter sequence variation and risk of hepatocellular carcinoma. Gut, 2008,57(1):91-7.[33] Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA, 2006,295(1):65-73.[34] Yang HI, Lu SN, Liaw YF, et al. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2002,347(3):168-74.[35] Iloeje UH, Yang HI, Su J, et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology, 2006,130(3):678-86.[36] Tai DI, Chen CH, Chang TT, et al. Eight-year nationwide survival analysis in relatives of patients with hepatocellular carcinoma: role of viral infection. J Gastroenterol Hepatol, 2002,17(6):682-9.[37] 中国疾病预防控制中心. 乙型肝炎疫苗儿童计划免疫技术管理规程 (试行). 2002.[38] 夏国良, 龚健, 王继杰, 等. 重组乙型肝炎疫苗阻断乙型肝炎病毒母婴传播方案的保护效果评价. 中华流行病学杂志, 2003,24(5):362-365.[39] 邢玉兰; 龚晓红; 周绍莲,等. 阻断围产期母婴传播最佳免疫方案的研究[J]. 中华实验和临床病毒学杂志, 1990, 4:-488 .[40] CDC. Hepatitis B. http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/ education/hbv_and_you_chi.pdf WHO .[41] Hepatitis B and breastfeeding. http://www.who.int /child-adolescent-health/New_Publications /NUTRITION/updt-22.htm (online on Oct 23, 2005)[J] .[42] Zanetti AR, Mariano A, Romano L, et al. Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study. Lancet, 2005,366(9494):1379-84.[43] John TJ, Cooksley G. Hepatitis B vaccine boosters: is there a clinical need in high endemicity populations. J Gastroenterol Hepatol, 2005,20(1):5-10.[44] Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR Recomm Rep, 2001,50(RR-11):1-52.[45] 病毒性肝炎防治方案. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志, 2000,8(6):324.[46] Pawlotsky JM, Dusheiko G, Hatzakis A, et al. Virologic monitoring of hepatitis B virus therapy in clinical trials and practice: recommendations for a standardized approach. Gastroenterology, 2008,134(2):405-15.[47] Shaheen AA, Wan AF, Myers RP. FibroTest and FibroScan for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review of diagnostic test accuracy. Am J Gastroenterol, 2007,102(11):2589-600.[48] Scott DR, Levy MT. Liver transient elastography (Fibroscan): a place in the management algorithms of chronic viral hepatitis. Antivir Ther, 2010,15(1):1-11.[49] Lin SM, Yu ML, Lee CM, et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 2007,46(1):45-52.[50] Piratvisuth T, Lau G, Chao YC, et al. Sustained response to peginterferon alfa-2a (40 kD) with or without lamivudine in Asian patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatol Int, 2008,2(1):102-10.[51] Chan HL, Leung NW, Hui AY, et al. A randomized, controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B: comparing pegylated interferon-alpha2b and lamivudine with lamivudine alone. Ann Intern Med, 2005,142(4):240-50.[52] Flink HJ, van ZM, Hansen BE, et al. Treatment with Peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol, 2006,101(2):297-303.[53] Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, et al. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b. Gastroenterology, 2008,135(2):459-67.[54] Marcellin P, Bonino F, Lau GK, et al. Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a. Gastroenterology, 2009,136(7):2169-2179.e1-4.[55] Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007,45(2):507-39.[56] Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006,4(8):936-62.[57] Fried MW, Piratvisuth T, Lau GK, et al. HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapy with peginterferon alfa-2a for HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology, 2008,47(2):428-34.[58] Moucari R, Mackiewicz V, Lada O, et al. Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. Hepatology, 2009,49(4):1151-7.[59] Brunetto MR, Moriconi F, Bonino F, et al. Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology, 2009,49(4):1141-50.[60] Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2003,125(6):1714-22.[61] Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med, 1998,339(2):61-8.[62] Liaw YF, Leung NW, Chang TT, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. Gastroenterology, 2000,119(1):172-80.[63] Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med, 1999,341(17):1256-63.[64] Chien RN, Liaw YF, Atkins M. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Asian Hepatitis Lamivudine Trial Group. Hepatology, 1999,30(3):770-4.[65] Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ, et al. Histological outcome during long-term lamivudine therapy. Gastroenterology, 2003,124(1):105-17.[66] Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med, 2004,351(15):1521-31.[67] Villeneuve JP, Condreay LD, Willems B, et al. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Hepatology, 2000,31(1):207-10.[68] Perrillo RP, Wright T, Rakela J, et al. A multicenter United States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after liver transplantation for chronic hepatitis B. Hepatology, 2001,33(2):424-32.[69] Hann HW, Fontana RJ, Wright T, et al. A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis. Liver Transpl, 2003,9(1):49-56.[70] Jonas MM, Mizerski J, Badia IB, et al. Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2002,346(22):1706-13.[71] Figlerowicz M, Kowala-Piaskowska A, Filipowicz M, et al. Efficacy of lamivudine in the treatment of children with chronic hepatitis B. Hepatol Res, 2005,31(4):217-22.[72] 姚光弼, 崔振宇, 姚集鲁, 等. 国产拉米夫定治疗2200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期临床试验. 中华肝脏病杂志, 2003,11(2):103-108.[73] 姚光弼, 王宝恩, 崔振宇, 等. 拉米夫定治疗慢性乙型肝炎三年疗效观察. 中华内科杂志, 2003,42(6):382-387.[74] 曾民德, 茅益民, 姚光弼, 等. 阿德福韦酯治疗HBeAg阳性的中国慢性乙型病毒性肝炎患者52周的多中心临床研究. 中华传染病杂志, 2005,23(6):387-394.[75] Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2003,348(9):808-16.[76] Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology, 2008,48(3):750-8.[77] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology, 2006,131(6):1743-51.[78] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2005,352(26):2673-81.[79] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2003,348(9):800-7.[80] Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Low resistance to adefovir combined with lamivudine: a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients. Gastroenterology, 2007,133(5):1445-51.[81] Rapti I, Dimou E, Mitsoula P, et al. Adding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology, 2007,45(2):307-13.[82] Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine. Hepatology, 2005,42(6):1414-9.[83] Peters MG, Hann HH, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2004,126(1):91-101.[84] Perrillo R, Hann HW, Mutimer D, et al. Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis B with YMDD mutant hepatitis B virus. Gastroenterology, 2004,126(1):81-90.[85] Marzano A, Lampertico P, Mazzaferro V, et al. Prophylaxis of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation in carriers of lamivudine-resistant mutants. Liver Transpl,
著名肝病专家、中国工程院院士庄辉日前指出,高隐匿、高漏诊、高慢性化、低认知、低就诊、低治疗,是目前我国丙肝防治的特点。对这类尚无疫苗可预防的传染性疾病,实现普通公众早认知、高危人群早筛查、可疑患者早诊断、确诊患者早治疗,是成功防治的关键。据介绍,目前我国约有丙肝病毒感染者1000万人,艾滋病病毒感染、静脉内注射毒品等高危人群感染率较高。2010年,我国报告丙肝病例数约为155万,比2003年增长近735倍。有研究显示,我国丙肝漏诊率为52%,明显高于乙肝及甲肝。庄辉指出,我国尚未形成系统的丙肝防治体系,公众对该病的认知和重视程度明显不足。据统计,目前我国仅有12%的丙肝病毒感染者接受治疗,70%感染者未被诊断,18%诊断后未治疗。一项对京、沪300名流动人群的随机调查显示,61%的被访者不知道丙肝,76%对丙肝可治愈不了解,80%误认为可通过疫苗预防,95%未检测过丙肝。丙肝主要通过血液传播,接吻、拥抱、共用餐具等日常生活交往不会传染。高危人群应积极参与丙肝筛查,如出现全身乏力、食欲减退、恶心、右肋部疼痛、低热等可疑症状,应及时就诊。
中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组 肝衰竭(liver failure)是临床常见的严重肝病症候群,病死率极高。多年来,各国学者对肝衰竭的定义、分类、诊断和治疗等问题不断进行探索,但迄今尚无一致意见。2005年美国肝病学会发布了对急性肝衰竭处理的建议[1],国内迄今尚无肝衰竭的诊治指南为适应临床工作需要,规范我国肝衰竭的诊断和治疗,中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会组织国内有关专家,制订了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》(以下简称《指南》)。本指南的制定遵守了循证医学原则,借鉴了国内外最新研究成果,力求与国际接轨。其中推荐意见所依据的证据共分为3个级别5个等级,文中以括号内斜体罗马数字表示。本《指南》旨在指导医生对肝衰竭的诊治作出比较合理的决策,并非强制性标准。鉴于肝衰竭是由多种病因引起的复杂的病理生理过程,本指南不可能包括或解决肝衰竭诊治中的所有问题。因此,在针对某一具体患者时,临床医生应参照本指南,并充分了解本病的最佳临床证据和现有的医疗资源,在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,制订合理的诊治方案。随着对肝衰竭诊断、治疗的研究逐渐加深,本《指南》将根据最新的临床医学证据不断更新和完善。一、肝衰竭的定义和病因(一)定义肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害,导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿,出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。(二)病因在我国引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒),其次是药物及肝毒性物质(如酒精、化学制剂等)。在欧美国家,药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因;酒精性肝损害常导致慢性肝衰竭 [2]。儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病(表1)。表1 肝衰竭的病因常见或较常见少见或罕见肝炎病毒代谢异常 甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒(HAV、HBV、HCV、HDV、HEV)肝豆状核变性、遗传性糖代谢障碍等其他病毒 缺血缺氧 巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、肠道病毒等休克、充血性心力衰竭等药物及肝毒性物质肝移植、部分肝切除、肝脏肿瘤 异烟肼、利福平、对乙酰氨基酚先天性胆道闭锁 抗代谢药、化疗药物等 其他 酒精、毒蕈等创伤、辐射等细菌及寄生虫等病原体感染 严重或持续感染(如败血症、血吸虫病等)妊娠急性脂肪肝自身免疫性肝病二、肝衰竭的分类和诊断(一)分类根据病理组织学特征和病情发展速度,肝衰竭可被分为四类:急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)、亚急性肝衰竭(subacute liver failure, SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure, CLF)。急性肝衰竭的特征是起病急,发病2周内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群;亚急性肝衰竭起病较急,发病15日~26周内出现肝衰竭症候群;慢加急性(亚急性)肝衰竭是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿;慢性肝衰竭是在肝硬化基础上,肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿[3-7]。表2 肝衰竭的分类命名定义急性肝衰竭急性起病,2周以内出现以II度以上肝性脑病为特征的肝衰竭亚急性肝衰竭起病较急,15日~26周出现肝衰竭的临床表现慢加急性(亚急性)肝衰竭在慢性肝病基础上,出现急性肝功能失代偿慢性肝衰竭在肝硬化基础上,出现慢性肝功能失代偿(二)分期根据临床表现的严重程度,亚急性肝衰竭和慢加急性(亚急性)肝衰竭可分为早期、中期和晚期[8]。1.早期(1)极度乏力,并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状; (2)黄疸进行性加深(血清总胆红素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L);(3)有出血倾向,30%<凝血酶原活动度(PTA)≤40%;(4)未出现肝性脑病或明显腹水。2.中期在肝衰竭早期表现基础上,病情进一步发展,出现以下两条之一者:(1)出现Ⅱ度以下肝性脑病和/或明显腹水;(2)出血倾向明显(出血点或瘀斑),且20%<PTA≤30%。3.晚期在肝衰竭中期表现基础上,病情进一步加重,出现以下三条之一者: (1)有难治性并发症,例如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等;(2)出现Ⅲ度以上肝性脑病;(3)有严重出血倾向(注射部位瘀斑等),PTA≤20%。 (三)诊断1. 临床诊断肝衰竭的临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。(1)急性肝衰竭急性起病,2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)并有以下表现者[9]:①极度乏力,并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状;②短期内黄疸进行性加深;③出血倾向明显,PTA≤40%,且排除其他原因;④肝脏进行性缩小。(2)亚急性肝衰竭起病较急,15日至26周出现以下表现者:①极度乏力,有明显的消化道症状;②黄疸迅速加深,血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L;③凝血酶原时间明显延长,凝血酶原活动度≤40%并排除其他原因者。 (3)慢加急性(亚急性)肝衰竭在慢性肝病基础上,短期内发生急性肝功能失代偿的主要临床表现。(4)慢性肝衰竭在肝硬化基础上,肝功能进行性减退和失代偿。诊断要点为:①有腹水或其他门脉高压表现;②可有肝性脑病;③血清总胆红素升高,白蛋白明显降低;④有凝血功能障碍,PTA≤40%。2. 组织病理学表现组织病理学检查在肝衰竭的诊断、分类及预后判定上具有重要价值,但由于肝衰竭患者的凝血功能严重降低,实施肝穿刺具有一定的风险,在临床工作中应特别注意。肝衰竭时(慢性肝衰竭除外),肝脏组织学可观察到广泛的肝细胞坏死,坏死的部位和范围因病因和病程不同而不同。按照坏死的范围程度,可分为大块坏死(坏死范围超过肝实质的2/3),亚大块坏死(约占肝实质的1/2~2/3),融合性坏死(相邻成片的肝细胞坏死)及桥接坏死(较广泛的融合性坏死并破坏肝实质结构)。在不同病程肝衰竭肝组织中,可观察到一次性或多次性的新旧不一肝细胞坏死病变。目前,肝衰竭的病因、分类和分期与肝组织学改变的关联性尚未取得共识。鉴于在我国乙型肝炎病毒感染所致的肝衰竭最为多见,因此本《指南》以乙型肝炎病毒感染所致的肝衰竭为例,介绍各类肝衰竭的典型病理表现[10]:(1)急性肝衰竭肝细胞呈一次性坏死,坏死面积≥肝实质的2/3;或亚大块坏死,或桥接坏死,伴存活肝细胞严重变性,肝窦网状支架不塌陷或非完全性塌陷。(2)亚急性肝衰竭肝组织呈新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死;较陈旧的坏死区网状纤维塌陷,或有胶原纤维沉积;残留肝细胞有程度不等的再生,并可见细、小胆管增生和胆汁淤积。(3)慢加急性(亚急性)肝衰竭在慢性肝病病理损害的基础上,发生新的程度不等的肝细胞坏死性病变。(4)慢性肝衰竭主要为弥漫性肝脏纤维化以及异常结节形成,可伴有分布不均的肝细胞坏死。3. 肝衰竭诊断格式肝衰竭不是一个独立的临床诊断,而是一种功能判断。在临床实际应用中,完整的诊断应包括病因、临床类型及分期,建议按照以下格式书写,例如:(1)药物性肝炎急性肝衰竭(2)病毒性肝炎,急性,戊型 亚急性肝衰竭(中期)(3)病毒性肝炎,慢性,乙型病毒性肝炎,急性,戊型慢加急性(亚急性)肝衰竭(早期)(4)肝硬化,血吸虫性慢性肝衰竭 (5)亚急性肝衰竭(早期) 原因待查(入院诊断)原因未明(出院诊断)(对可疑原因写出并打问号)三、肝衰竭的治疗(一)内科综合治疗目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗,针对不同病因采取相应的综合治疗措施,并积极防治各种并发症[11]。1. 一般支持治疗(1)卧床休息,减少体力消耗,减轻肝脏负担(Ⅲ); (2)加强病情监护(Ⅲ); (3)高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食;进食不足者,每日静脉补给足够的液体和维生素,保证每日6 272千焦耳(1500千卡)以上总热量(Ⅲ); (4)积极纠正低蛋白血症,补充白蛋白或新鲜血浆,并酌情补充凝血因子(Ⅲ); (5)注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱,特别要注意纠正低钠、低氯、低钾血症和碱中毒(Ⅲ);(6)注意消毒隔离,加强口腔护理,预防医院内感染发生(Ⅲ)。2. 针对病因和发病机制的治疗(1) 针对病因治疗或特异性治疗 ① 对HBV DNA阳性的肝衰竭患者,在知情同意的基础上可尽早酌情使用核苷类似物如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等[12](Ⅲ),但应注意后续治疗中病毒变异和停药后病情加重的可能。② 对于药物性肝衰竭,应首先停用可能导致肝损害的药物;对乙酰氨基酚中毒所致者,给予N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗,最好在肝衰竭出现前即用口服活性炭加NAC静滴(Ⅰ)。③ 毒蕈中毒根据欧美的临床经验可应用水飞蓟素或青霉素G[1](Ⅲ)。(2)免疫调节治疗目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭,如自身免疫性肝病及急性酒精中毒(严重酒精性肝炎)等是其适应证。其他原因所致的肝衰竭早期,若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者,可酌情使用[13,14](Ⅲ)。为调节肝衰竭患者机体的免疫功能、减少感染等并发症,可酌情使用胸腺素α1(Tα1)等免疫调节剂(Ⅲ)。(3)促肝细胞生长治疗为减少肝细胞坏死,促进肝细胞再生,可酌情使用促肝细胞生长素和前列腺素E1(PEG1)脂质体等药物(Ⅲ),但疗效尚需进一步确认。(4)其他治疗可应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇,以减少肠道细菌易或内毒素血症;酌情选用改善微循环药物及抗氧化剂,如N-乙酰半胱氨酸(NAC)和还原型谷胱甘肽等治疗(Ⅱ-2)。3.防治并发症(1)肝性脑病 ① 去除诱因,如严重感染、出血及电解质紊乱等(Ⅲ);② 限制白饮食(Ⅲ);③ 应用乳果糖或拉克替醇,口服或高位灌肠,可酸化肠道,促进氨的排出,减少肠源性毒素吸收(Ⅲ);④ 视患者的电解质和酸碱平衡情况酌情选择精氨酸、鸟氨酸-门冬氨酸等降氨药物(Ⅲ);⑤ 酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸、精氨酸混合制剂以纠正氨基酸失衡(Ⅲ);⑥ 人工肝支持治疗(参见本《指南》人工肝部分)。(2)脑水肿 ① 有颅内压增高者,给予高渗性脱水剂,如20%甘露醇或甘油果糖,但肝肾综合征患者慎用(I);② 襻利尿剂,一般选用呋塞米,可与渗透性脱水剂交替使用(Ⅲ);③ 人工肝支持治疗(参见本《指南》人工肝部分)。(3)肝肾综合征 ① 大剂量襻利尿剂冲击,可用呋塞米持续泵入(Ⅲ);② 限制液体入量,24 h总入量不超过尿量加500~700 ml(Ⅲ);③ 肾灌注压不足者可应用白蛋白扩容或加用特利加压素(terlipressin)等药物,但急性肝衰竭患者慎用特利加压素,以免因脑血流量增加而加重脑水肿(Ⅲ);④人工肝支持治疗(参见本《指南》人工肝部分)。(4)感染 ① 肝衰竭患者容易合并感染,常见原因是机体免疫功能低下、肠道微生态失衡、肠粘膜屏障作用降低及侵袭性操作较多等;②肝衰竭患者常见感染包括自发性腹膜炎、肺部感染和败血症等;③ 感染的常见病原体为大肠埃希菌等革兰阴性杆菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、厌氧菌、肠球菌等细菌以及假丝酵母菌等真菌;④ 一旦出现感染,应首先根据经验用药,选用强效抗生素或联合应用抗生素,同时可加服微生态调节剂。尽可能在应用抗生素前进行病原体分离及药敏试验,并根据药敏结果调整用药(Ⅱ-2)。同时注意防治二重感染。(5)出血 ① 对门脉高压性出血患者,为降低门脉压力,首选生长抑素类似物,也可使用垂体后叶素(或联合应用硝酸酯类药物)(Ⅰ/Ⅲ);可用三腔管压迫止血;或行内镜下硬化剂注射或套扎治疗止血;内科保守治疗无效时,可急诊手术治疗(Ⅲ)。② 对弥漫性血管内凝血患者,可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子,血小板显著减少者可输注血小板(Ⅲ),可酌情给予小剂量低分子肝素或普通肝素,对有纤溶亢进证据者可应用氨甲环酸或止血芳酸等抗纤溶药物(Ⅲ)。(二)人工肝支持治疗1. 治疗机制和方法人工肝是指通过体外的机械、理化或生物装置,清除各种有害物质,补充必需物质,改善内环境,暂时替代衰竭肝脏的部分功能的治疗方法,能为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型三种。非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效(Ⅱ-2)[15]。目前应用的非生物型人工肝方法包括血浆置换(plasma exchange, PE)、血液灌流(hemoperfusion, HP)、血浆胆红素吸附(plasma bilirubin absorption, PBA)、血液滤过(hemofiltration, HF)、血液透析(hemodialysis, HD)、白蛋白透析(albumin dialysis, AD)、血浆滤过透析(plasmadiafiltration, PDF)和持续性血液净化疗法(continuous blood purification, CBP)等。由于各种人工肝的原理不同,因此应根据患者的具体情况选择不同方法单独或联合使用:伴有脑水肿或肾衰竭时,可选用PE联合CBP、HF或PDF;伴有高胆红素血症时,可选用PBA或PE;伴有水电解质紊乱时,可选用HD或AD(Ⅲ)。应注意人工肝治疗操作的规范化。生物型及混合生物型人工肝不仅具有解毒功能,而且还具备部分合成和代谢功能[16],是人工肝发展的方向,现正处于临床研究阶段。 2. 适应证[17] (Ⅲ) (1)各种原因引起的肝衰竭早、中期,PTA在20%~40%之间和血小板>50×109/L的患者为宜;晚期肝衰竭患者也可进行治疗,但并发症多见,应慎重;未达到肝衰竭诊断标准,但有肝衰竭倾向者,也可考虑早期干预。(2) 晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期的患者。3. 相对禁忌证[17] (Ⅲ)(1)严重活动性出血或弥漫性血管内凝血者;(2)对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者;(3)循环功能衰竭者;(4)心脑梗塞非稳定期者;(5)妊娠晚期。4. 并发症 [17] (Ⅲ)人工肝治疗的并发症有过敏反应、低血压、继发感染、出血、失衡综合征、溶血、空气栓塞、水电解质及酸碱平衡紊乱等。随着人工肝技术的发展,并发症发生率逐渐下降,一旦出现,可根据具体情况给予相应处理。(三)肝移植肝移植是治疗晚期肝衰竭最有效的治疗手段[18] (Ⅱ-3)。肝移植有多种手术方式,本《指南》指的是同种异体原位肝移植。1. 适应证(1)各种原因所致的中晚期肝衰竭,经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳;(2)各种类型的终末期肝硬化。2. 禁忌证(1)绝对禁忌证①难以控制的全身性感染;②肝外有难以根治的恶性肿瘤;③难以戒除的酗酒或吸毒;④合并严重的心、脑、肺等重要脏器器质性病变;⑤难以控制的精神疾病。(2)相对禁忌证①年龄大于65岁;②肝脏恶性肿瘤伴门静脉主干癌栓或转移;③合并糖尿病、心肌病等预后不佳的疾病;④胆道感染所致的败血症等严重感染;⑤获得性人类免疫缺陷综合征病毒(HIV)感染;⑥明显门静脉血栓形成等解剖学异常。3. 移植肝再感染肝炎病毒的预防和治疗(1)HBV再感染HBV再感染的预防方案是术前拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦等核苷类抗病毒药使用1个月以上,术中和术后较长时间应用高效价乙型肝炎免疫球蛋白与核苷类抗病毒药物。 (2)HCV再感染目前对于HCV感染患者肝移植术后肝炎复发,尚无有效的预防方法。移植后可酌情给予α干扰素和利巴韦林联合抗病毒治疗(Ⅲ)。参考文献1 Polson J, Lee WM. American Association for the Study of Liver Disease. ( AASLD) Position Paper: The Management of Acute Liver Failure. Hepatology. 2005, 41:1179-97.2 Ostapowicz GA, Fontana RJ, Schiodt FV, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med, 2001, 137:947-954.3 O’Grady JG, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: Redefining the syndrome. Lancet, 1993, 342: 273-275.4 Tandon BN, Bernauau J, Grady JG, et al. Recommendations of the international association for the study of the liver subcommittee on nomenclature of acute and subacute liver failure. J Gastroenterol Hepatol, 1999, 14: 403-404.5 Diehl AM. Acute and chronic liver failure and hepatic encephalopaphy. In: Goldman L, Bennett JC, eds. Cecil textbook of medicine. Philadelphia: Saunders, 2000, 813-816.6 Sen S, Williams R, Jalan R, et al. The pathophysiology basis of acute-on chronic liver failure. Liver, 2002, 22: 5-7.7 王宇明,陈耀凯,顾长海,等. 重型肝炎命名和诊断分型的再认识──附477例临床分析.中华肝脏病杂志, 2000, 8: 261-263.8 中华医学会传染病与寄生虫学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000, 8: 24-329.9 Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, et al. Hepatic encephalopathy-difinition, nomenclature, diagnosis, and quantification. Hepatology, 2002,35:716-721. 10 孙艳玲,赵景民,周光德,等.重型肝炎发病时相及临床病理特征的研究.中华实验与临床病毒学杂志,2003, 17:270-273.11 许家璋.重型肝炎诊断分型和治疗研究的进展.江苏医药,2000, 26:927-928. 12 拉米夫定临床应用专家组.2004年拉米夫定临床应用专家共识.中华肝脏病杂志,2004, 12:425-428.13 李梦东,聂青和.糖皮质激素治疗重型肝炎的临床与实验研究.实用肝脏病杂志,2005, 8:1-5.14 陈从新,郭顺明,刘波等. 糖皮质激素阻断慢性乙型肝炎肝衰竭发生的临床对照观察.中华肝脏病杂志,2003,11:37-40.15 Li LJ, Yang Q, Huang JR, et al. Effect of artificial liver support system on patients with severe viral hepatitis: A study of four hundred cases. World J Gastroenterol, 2004, 10:2984-2988 16 Li LJ, Du WB, Zhang YM, et al. Evaluation of a bioartificial liver based on a nonwoven fabric bioreactor with porcine hepatocytes in pigs. J Hepatol, 2006, 44:317-324.17 中华医学会传染病与寄生虫学分会肝衰竭与人工肝学组.人工肝支持系统治疗指征、标准及技术指南. 中华传染病杂志,2002,20:254-258.18 郑树森,徐骁.积极推进中国肝移植的发展. 中华肝胆外科杂志, 2005, 11:437-439.附表1 推荐意见的证据分级 证据等级 定义Ⅰ 随机对照试验Ⅱ-1 非随机对照试验Ⅱ-2 分组或病例对照分析研究Ⅱ-3 多时间序列,明显非对照实验Ⅲ 专家、权威的意见和经验,流行病学描述附表2 国际胃肠病学联合会对肝性脑病命名的建议分型 命名 亚型 亚亚型 A 急性肝衰竭相关肝性脑病 B 门体分流但无明显肝脏疾病的肝性脑病C 肝硬化和门脉高压或门体 发作性肝性脑病 诱因型 分流相关肝性脑病 自发型 复发型 持续性肝性脑病 轻型 重型治疗依赖型 轻微肝性脑病注:A 代表急性(acute);B代表分流(bypass);C代表肝硬化(cirrhosis)
一、概述 门脉高压症是指门静脉压力增加,门静脉系统血流受阻和/或血流量增加,导致门静脉及其属支血管内静力压升高,伴侧支循环形成的一组临床综合征,包括腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张出血(Esophegeal variceal bleeding,EVB)等。其中,食管胃底静脉曲张出血的病死率最高;因此,食管胃底静脉曲张及出血的预防和治疗尤为重要。肝硬化门脉高压症是我国临床常见病,预后较差,不同地区及医院临床处理方法差别较大,也不规范。为了使这些患者最大程度的延长生存时间,提高生活质量,获得最好的治疗效果,参考国内外有关肝硬化门脉高压症食管胃静脉曲张出血的共识和指南,就基本概念、诊断治疗原则等,制定我国肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南。 本指南只是为临床医生提供一个参考性意见,提供一个对大多数病人比较适合的诊疗方案。同其它指南一样,不是要代替医生自己的临床判断,不是强制性的标准。也不可能包括或解决肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血诊治中的所有问题。由于肝硬化门脉高压研究进展迅速,本指南将根据需要不断完善和更新。二、基本概念与共识1.门脉高压症的治疗目的(1)控制急性EVB;(2)预防食管胃底静脉曲张首次出血或再次出血,预防分为两个层次:一级预防主要针对首次出血,二级预防主要针对再出血;(3)改善肝脏贮备功能。2.基本概念(1)静脉曲张出血的诊断:内镜(Esophagogastroduodenoscopy EGD)检查(出血24-48小时内)是唯一可靠的诊断方法。内镜下可见静脉曲张活动性出血(渗血、喷血);曲张静脉上有“白色血栓头”;曲张静脉表面有血凝块;曲张静脉有血栓或血痂形成;或者静脉曲张患者没有其他潜在的出血部位[1],内镜下除曲张静脉外,无其他病灶。食管胶囊内镜是诊断食管胃静脉曲张的一项新的检查手段,有可能替代EGD检查,最近的初步研究显示,食管胶囊内镜是诊断食管静脉曲张的一项安全而耐受良好的方法[3], 但其敏感性尚未确立。(2)出血控制失败的定义:72h内出现以下表现之一者,定义为继续出血。①6h内输血4单位以上,生命体征不稳定(收缩压<70mmHg,心率>100次/分或心率增加>20次/分;②间断呕血或/和便血;收缩压降低20mmHg以上或心率增加>20次/分;继续输血才能维持Hb稳定;③药物或内镜治疗后新鲜呕血或便血超过2h;在没有输血的情况下,Hb下降3g/dl以上。④需要改变原治疗方法。(3)静脉曲张再出血的定义:①出血控制后再次有活动性出血的表现:呕血或/和便血;收缩压降低20mmHg以上或心率增加>20次/分;在没有输血的情况下,Hb下降3g/dl以上;②早期再出血:出血控制后72h~6月内出现活动性出血;③迟发性再出血:6月后出现活动性出血。三、静脉曲张的自然史胃食管静脉曲张为最常见的门体侧枝循环,容易破裂导致大出血,为肝硬化最致命的并发症。静脉曲张及其出血主要来自于门脉高压。国外研究显示(国内尚无资料)肝脏贮备功能及肝静脉压力梯度(Hepatic Venous Pressure Gradient,HVPG)是决定EVB的重要因素,HVPG的正常值为3-5mmHg,如果HVPG<10mmHg,肝硬化患者不发生静脉曲张;如果HVPG<12mmHg,可控制门静脉高压相关的并发症,肝硬化伴胃食管静脉曲张患者的HVPG至少为10~12mmHg。因此,理论上讲,长期用药持续降低门脉压力,可能减少门脉高压症相关并发症的发生率,但目前仍无理想的预防与治疗方法。胃食管静脉曲张可见于平均50%左右的肝硬化患者,与肝病的严重程度密切相关,Child A级患者发生静脉曲张为40%,而Child C级者为85%。原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者可在病程早期即发生静脉曲张及出血,甚至在没有明显的肝硬化形成前。有报道丙型肝炎和桥接纤维化的患者中,16%存在食管静脉曲张。没有静脉曲张的患者以每年8%的速度发展为静脉曲张,能否发生的最强的预测因子为HVPG>10mmHg。小的静脉曲张也以每年8%的速度发展为较大直径的曲张静脉。失代偿期肝硬化(Child B/C级)、酒精性肝硬化和曲张静脉表面存在红色征与曲张静脉的直径增大相关。静脉曲张出血的年发生率为5~15%,最重要的预测因子为曲张静脉的直径大小, 其他包括失代偿期肝硬化和红色征。尽管40%的患者的食管静脉曲张出血可以自发性停止,尽管过去数十年间治疗手段得到了改善,6周内的病死率仍可达20%左右。出血24小时内患者如果HVPG>20mmHg,与压力较低者相比,入院一周内早期再出血的高风险率或止血失败率为83% vs. 29%,1年病死率为64% vs. 20%。后期的再出血率在未治疗的患者约为60%,大部分发生在首次出血后的1~2年内。曲张静脉壁的张力可能为决定破裂的主要因素。血管直径是张力的决定因子之一,在相同的张力下,直径越大,越容易破裂。其次为曲张静脉内压力,与HVPG直接相关。因此,HVPG下降会导致曲张静脉壁的张力降低,从而减少破裂出血的风险。事实上,HVPG低于12mmHg者不会发生静脉曲张出血,HVPG从基线值下降超过20%者,再出血的风险也会显著下降。HVPG降低到12mmHg以下或比基线值下降至少20%的患者(“HVPG应答者”) ,不仅静脉曲张出血复发的机会减少,而且发生腹水、肝性脑病和死亡的风险均会降低。与食管静脉曲张相比,胃静脉曲张发生率不高,可见于5%~33%的门脉高压患者,报道2年的出血发生率约25%,胃底静脉曲张者的出血发生率较高。出血的风险因素包括胃底静脉曲张的大小(粗大者>中等者>细小者,分别定义为>10mm、5~10mm和<5mm)、Child分级(C级>B级>A级)以及红色征。胃静脉曲张的分类建立在与食管静脉曲张的关系上以及在胃内的定位。食管胃静脉曲张(Gastroesophaged varices GOV)是食管静脉曲张的延伸,可分为3型:最常见的是1型(GOV1)静脉曲张,显示连续的食管胃静脉曲张沿胃小弯延伸至胃食管交界处以下2-5cm,这种静脉曲张较直;该型被认为是食管静脉的延伸,其处置方法与食管静脉曲张相类似。2型(GOV2)胃静脉曲张沿胃底大弯延伸,超过胃食管结合部,通常表现更长、更迂曲和贲门部结节样隆起。临床发现存在既有向小弯侧延伸,又有向胃底延伸的曲张静脉,定义为3型(GOV3)[2]。孤立的胃静脉曲张(Isolated gastric varices IGV)不伴食管静脉曲张,也分为2型。1型(IGV1)位于胃底,一般迂曲而交织,串珠样、瘤样、结节样等。2型(IGV2)位于胃体、胃窦或幽门周围,此型十分罕见。出现IGV1型胃底静脉曲张时,需除外腹腔、脾静脉栓塞。四、静脉曲张出血的一级预防 目的是防止曲张静脉形成和进展、预防中-重度曲张静脉破裂出血,防止并发症发生,从而提高生存率。(一)不同程度静脉曲张的预防措施1. 对无静脉曲张的患者,不推荐使用非选择性β-受体阻滞剂预防出血。无静脉曲张的代偿期肝硬化患者,建议每2-3年胃镜检查一次。对有小静脉曲张的患者,建议每1-2年胃镜检查一次。对于失代偿期肝硬化患者建议每年检查一次。多中心随机对照试验(RCT)显示非选择性β受体阻滞剂对无静脉曲张者并无益处[4],治疗组和安慰剂治疗组发生静脉曲张或者静脉曲张出血的比例无统计学差异(39% vs 40%),而且发生腹水、肝性脑病、肝移植、死亡的比例也无统计学差异。此外,治疗组的严重不良反应的发生率高于安慰剂组(18% vs 6%)。2. 对轻度(小)静脉曲张的患者[5] [6],如果出血风险较大(Child B/C或者红色征阳性),推荐使用非选择性β-受体阻滞剂预防首次静脉曲张出血;如果出血风险不大,使用非选择性β-受体阻滞剂的长期益处并未得到证实。但要重视对原发病的治疗,如建议抗病毒和抗肝纤维化治疗等。对于轻度静脉曲张未接受β-受体阻滞剂的患者,应在1-2年复查胃镜。如果有肝脏失代偿的证据,应每年检测一次。3. 对于肝硬化中/重度静脉曲张未出血的患者,如果出血风险较大(Child B/C或者红色征阳性),推荐使用非选择性β-受体阻滞剂 [7]或者内镜下套扎(Endoscopic variceal ligation EVL)治疗[8]来预防首次静脉曲张出血;如果出血风险不大(Child A或者红色征阴性),推荐使用非选择性β-受体阻滞剂而不用内镜下治疗,对于那些对β-受体阻滞剂有禁忌症或者不耐受的患者,可以考虑内镜下套扎治疗, 美国和欧洲的指南不推荐预防性使用硬化剂(Endoscopic sclerotherapy EIS)治疗。但对于儿童肝外型门脉高压食管静脉曲张15年的随访观察认为硬化疗法是理想、安全、有效的治疗措施41。有研究发现预防性硬化治疗可显著降低出血的发生率和死亡率42。另有研究认为预防性硬化治疗对肝功能B级和C级病人有利43。因此关于食管静脉曲张初级预防有待于进一步研究。(二)一级预防的药物1.非选择性β受体阻滞剂(1)药物及使用方法:普萘洛尔(心得安,萘心安):起始10-20mg Bid,渐增至最大耐受剂量,(国外推荐最大剂量160mg/d,国内尚无报道);纳多洛尔(心得乐,萘羟心安):起始20-40mg Qd,渐增至最大耐受剂量,(国外推荐最大剂量160mg/d,国内尚无报道),应长期使用。卡维地洛:具有α1作用的非选择性β受体阻滞剂,新近开始应用于门脉高压的治疗,其疗效有待深入研究。(2)禁忌症:窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心衰、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病、外周血管病变、肝功能Child C级、急性出血期。(3)不良反应:头晕、乏力、呼吸困难、性功能障碍。(4)应答达标标准:HVPG下降至12mmHg以下和/或基线水平下降>20%。若不能测HVPG,则应使静息心率下降到基础心率的75%或静息心率达50-60次/min。2.硝酸酯类药物(1)药物及使用方法:分为短效:硝酸甘油,长效:二硝酸异山梨醇酯(消心痛)、5-单硝酸异山梨醇酯(ISMN,欣康)。用法: 二硝酸异山梨醇酯可从30mg/d开始,ISMN从10mg bid开始,逐渐增至80mg/d。(2)副作用有头晕、头痛、耳鸣、恶心、心动过速等。(3)ISMN与套扎治疗、普萘洛尔比较,在预防首次出血方面,虽然死亡率无差别,但ISMN作用较差,而且副作用较多,因此不推荐单独使用。3.非选择性β受体阻滞剂+硝酸酯类药物加用ISMN后并不能进一步减少单用普萘洛尔患者的出血风险,而且联合用药组的副作用更多,因此不推荐常规使用,对非选择性β受体阻滞剂效果不佳的患者可加用硝酸酯类药物。4.其他可降低门脉压力的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、螺内酯(安体舒通)等,但需大规模的研究验证。(三)病因治疗 引起肝硬化的病因包括病毒性肝炎、酒精、胆汁淤积、自身免疫、遗传代谢性疾病、药物等。病毒(HBV、HCV)是我国肝硬化的主要病原。对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性,HBV DNA≥105拷贝/ml,HBeAg阴性者HBV DNA≥104拷贝/ml,ALT正常或升高,应接受抗病毒治疗。可选择的药物有核苷(酸)类似物如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和干扰素等(可参考最新慢性肝炎防治指南)。对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,只要HBV DNA阳性,均应抗病毒治疗,可使用核苷(酸)类似物[9],并建议联合抗病毒治疗。对于代偿期丙型肝炎肝硬化患者,若HCV RNA阳性,应使用干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗[10],并检测肝功能的变化,对失代偿期肝硬化,干扰素不宜使用。抗病毒治疗可减轻肝纤维化,降低门脉压力,从而起到预防静脉曲张发生或出血的作用,拉米夫定治疗后,伴随着肝功能的改善,有一半左右的患者食管静脉曲张减轻或消失 [11]。而未进行抗病毒治疗的患者静脉曲张均加重。干扰素及利巴韦林治疗代偿期丙型肝炎肝硬化,获得病毒学应答者常伴肝纤维化程度减轻以及门脉压力降低[12]。其他原因的肝病也应进行针对性的病因治疗,以阻止肝硬化的进展,从而延缓门脉高压等并发症的出现。(四)抗肝纤维化治疗抗纤维化治疗大致可以分为三个范畴:病因治疗是抗纤维化治疗的基础,其次为阻断肝星状细胞激活,并促进其凋亡,再次为促进纤维蛋白降解。甘草甜素、水飞蓟素等药物可试用于抗纤维化治疗,但疗效有待进一步验证。五、控制活动性急性出血(一)一般处理对中等量及大量出血的早期治疗主要针对纠正低血容量休克、防止胃肠道出血相关并发症和止血、监护生命体征、尿量。1. 血容量的恢复保持静脉通畅,以便快速补液输血,应尽早恢复血容量,根据出血的程度确定扩容量及液体性质,以维持血液动力学稳定并使血红蛋白维持在6g/dl以上[5]。需要强调的是,血容量的恢复要适当保守,Hb下降1克。失血量约为400ml,过度输血或输液可能导致继续或重新出血。避免仅用盐溶液补足液体,加重或加速腹水或其他血管外部位液体的蓄积。必要时应及时补充血浆、血小板等。血容量充足的指征:(1)收缩压90mmHg~120mmHg;(2)脉搏<100次/分;(3)尿量>17ml/min;血Na+ < 140mmol/L;(4)临床表现: 神志清楚/好转;无明显的脱水貌;2. 并发症的预防和处理主要的并发症包括吸入性肺炎、肝性脑病、感染、低氧血症和电解质紊乱等,这些往往会导致肝功能的进一步损害并成为最终的死亡原因。3. 抗生素治疗活动性出血时常存在胃粘膜和食管粘膜炎症水肿,预防性使用抗生素有助于止血,并且显示出减少早期再出血及预防感染的良好效果。荟萃分析也表明,抗生素可通过减少再出血及感染来提高存活率 [13]。因此,对肝硬化急性静脉曲张破裂出血的患者应短期使用抗生素。可使用喹诺酮类抗生素,如诺氟沙星、环丙沙星等[14],对喹诺酮类耐药者,也可使用头孢类抗生素。(二)降低门静脉压和止血药物应用 药物治疗具有方便可行的优点,荟萃分析通过比较急诊内镜治疗与血管活性药物的疗效,认为内镜治疗并不优于药物,而且风险大,条件要求较高,副作用较多。因此,药物治疗是静脉曲张出血的首选治疗手段[15],β受体阻滞剂在急性出血期时不宜使用。血管加压素及其类似物+/-(联用或者不联用)硝酸酯类药物这类药物包括垂体后叶素、血管加压素、特利加压素等。静脉使用血管加压素的疗效已在一些临床试验中得到证实。它可明显的控制曲张静脉的出血,但死亡率没有降低[7],副作用较多,约为32%-36%,这些副作用包括心脏及外周器官的缺血,心律不齐,高血压,肠缺血等。加用硝酸酯类药物后其安全性及有效性均得到了改善,然而联合用药的副作用仍然要高于特利加压素、生长抑素及类似物,因此为了减少不良反应,其最高剂量持续时间不应超过24小时。垂体后叶素包含血管加压素及催产素,用法同血管加压素。按照0.2-0.4unit/min连续静脉泵入,最高可加至0.8unit/min。通常合并静脉使用硝酸酯类药物,并保证收缩压大于90mmHg。特利加压素是合成的血管加压素的类似物,可持久而有效的降低肝静脉压力梯度(HVPG)以及门脉血流,并且对全身血流动力学影响较小 。特利加压素推荐剂量是起始2mg q4h,出血停止后可改为1mg Bid。一般维持5天,以预防早期的再出血。2. 生长抑素及其类似物这类药物包括八肽生长抑素类似物(奥曲肽:善宁)、十四肽生长抑素(思他宁)、伐普肽(vapreotide)等。奥曲肽是人工合成的含8个氨基酸肽的生长抑素类似物,它保留了生长抑素的大多数效应并且半衰期更长。荟萃分析及对照研究显示,奥曲肽是控制急性出血的安全而有效的药物[17] [18],用法通常为起始静脉滴注200ug,之后50ug/hr静点,首次控制出血率85%-90%,无明显的副作用,使用5天或更长时间。生长抑素是人工合成的环状14氨基酸肽,几组RCT都表明,生长抑素与安慰剂和空白剂比较,能显著的改善出血控制率。但对死亡率不产生影响。和血管加压素相比,控制出血的疗效相同,死亡率也大致相同,但是生长抑素的副作用更少更轻。与血管加压素相反,生长抑素加硝酸甘油不能增加疗效反而会带来更多副作用。此外,生长抑素可以有效预防内镜治疗后的HVPG升高,从而提高内镜治疗的成功率[16]。使用方法是在首剂负荷量250ug快速静脉内滴注后,持续250ug/hr进行静脉滴注。3. H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂能提高胃内pH值,可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成,避免血凝块过早溶解,有利于止血和预防再出血。临床上常用的H2受体阻滞剂有法莫替丁(高舒达)等,质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等。4. 局部治疗和其他药物可口服或局部使用凝血酶、冰盐水(8mg 去甲肾上腺素/100m l盐水)、云南白药等,有一定的辅助治疗作用。立止血1kU 静注,每天1~ 2 次有利于止血,也可内镜下局部使用。凝血酶原复合物300~ 400U静滴 、维生素K1等对凝血酶原时间明显延长者有一定疗效,但应避免滥用止血药。气囊压迫止血气囊压迫可使80%-90%病例的出血得到控制[19]。应注意并发症,包括吸入性肺炎、气管阻塞等,严重者可引起死亡,因此气囊压迫应该由有经验和技术熟练的医生进行。三腔两囊管压迫止血有效,但是复发出血率同样很高。药物联合内镜治疗药物联合内镜治疗是目前治疗急性静脉曲张出血的选择方法之一。与单纯内镜治疗(硬化或套扎)相比,内镜联合药物(奥曲肽、生长抑素、伐普肽)治疗提高了止血成功率[20]。(三)内镜下治疗措施内镜治疗的目的是控制急性食管静脉曲张出血及尽可能使静脉曲张消失或减轻以防止其再出血。内镜治疗包括内镜下曲张静脉套扎术(EVL)、硬化剂(EIS)或组织粘合剂(氰基丙烯酸正丁酯Histocryl,butyl cyanoacrylate)注射治疗。1. EVL治疗 (1) 适应症: ①急性食管静脉曲张出血;②既往有食管静脉曲张破裂出血史(次级预防);③外科手术后食管静脉曲张再发者;④中重度食管静脉曲张无出血史,存在出血危险倾向的患者(初级预防);(2)禁忌症:①有上消化道内镜检查禁忌。②出血性休克。③肝性脑病。(3)疗程:套扎间隔10-14天可行第2次套扎,直至静脉曲张消失或基本消失。建议疗程结束后1个月复查胃镜,每隔3个月复查第2、第3次胃镜,以后每6-12个月进行胃镜检查,发现复发的情况必要时行追加治疗。(4)术后处理:术后一般禁食24h。观察有无并发症:如术中出血(曲张静脉套勒割裂出血);皮圈脱落(早期再发出血);发热,局部哽噎感等。2. 硬化治疗 (1)适应症:①急性食管静脉曲张出血;②既往有食管静脉曲张破裂出血史(次级预防);③外科手术后食管静脉曲张再发者;④不适合手术治疗的食管静脉曲张患者。(2)禁忌症:①肝性脑病≥2期;②伴有严重的肝肾功能障碍、大量腹水、重度黄疸,出血抢救时根据医生经验及所在医院的情况掌握。(3)疗程:第1次硬化治疗后,再行第2次、第3次硬化治疗,直至静脉曲张消失或基本消失。每次硬化治疗间隔时间为1周左右。第一疗程一般需3-5次硬化治疗。建议疗程结束后1个月复查胃镜,每隔3个月复查第2、第3次胃镜,6-12个月后再次复查胃镜。发现静脉再生必要时行追加治疗。 (4)术后处理:①术后禁食6-8小时,以后可进流质饮食,并注意休息;②适量应用抗生素预防感染;③酌情应用降门脉压力的药物;④术后严密观察出血、穿孔、发热、败血症及异位栓塞等并发症。由于胃静脉曲张直径较大,血流速度较快,硬化剂不能很好的闭塞血管,因此胃静脉曲张较少应用硬化治疗,但是在下列情况下可行胃静脉曲张硬化治疗:急诊上消化道出血,胃镜检查见胃静脉喷射状出血者;胃曲张静脉(GV)有血囊、纤维素样渗出,或其附近有糜烂或溃疡者;单位不具备组织胶治疗条件。3 组织胶治疗 (1)适应症:①急性胃静脉曲张出血;②胃静脉曲张有红色征或表面有糜烂,有出血史(次级预防);(2)方法:组织胶是一快速固化水样物质,与血液接触后即时聚合反应,闭塞血管控制出血,为防止组织胶损坏胃镜要采用下列方法:(1)经胃镜活检孔道先注入1ml水化碘油,使碘化油在导管内形成一层油性薄膜,预防组织胶堵塞活检孔道。(2)三明治夹心法:先注水化碘油或生理盐水,接着注入配制好的1:1的组织胶和碘化油快速注入静脉内。再注入水化碘油或生理盐水,拔针后快速注入水化碘油或生理盐水冲洗掉管内残存的组织胶。每点组织胶混合液不超过2ml。总量根据胃静脉曲张的大小进行估计,最好一次将曲张静脉闭塞 53。1周、1个月、3个月及6个月复查胃镜。可重复治疗至胃静脉闭塞。(3)术后处理:同硬化治疗,给予抗生素治疗5-7天,注意酌情应用抑酸药。EVL、EIS和组织胶治疗方法均是治疗食管胃静脉曲张出血的一线疗法,但临床研究证明[21],EVL、EIS和组织胶控制EBV与生长抑素及其类似物相似,因此在活动性EVB时,应首先选择药物和输血等方法,效果不佳者可联合胃镜下治疗。西方学者和部分东方学者认为EVL的疗效优于硬化治疗[22],但日本学者和我国部分学者更推崇硬化治疗[23][24]。两种方法各有利弊,各医院可根据具体情况选择。EIS的并发症有近期出血,肺部浸润,食管穿孔及食管狭窄等;而在EVL中,有可能发生曲张静脉套勒割裂出血、皮圈脱落等;EVL的并发症的发生率约为14%,最常见的并发症是一过性吞咽困难和胸部不适,通常较轻。EIS与EVL治疗均可出现食管的狭窄,但是EVL治疗组出现的时间较晚[25]。有研究显示EVL和EIS疗法联合应用有一定的优势,如较少的并发症、较高的根除率和较低的再出血率[26]。组织胶疗法与TIPS术和外科手术相比更为有效和经济,组织胶治疗后可发生排胶出血、败血症和异位栓塞等并发症[27],有一定的操作难度及风险;胃静脉曲张组织胶注射急诊止血率为95.2%,静脉曲张完全根除率76.9%,部分萎缩占17.3%,并发症的发生率5.2%,随访3-115个月,再出血率8%,1、2、3、4、5年的生存率分别为95%、92%、90%、83%、81%[24]。组织胶治疗与TIPS相比在累积再出血率和生存率方面无差别,但早期止血率较高,且并发症的发生率较TIPS明显降低(9.3%vs 50.8%)[28]。因此,选用何种胃镜方法应结合当地具体条件、经验和患者的病情来考虑。食管胃静脉曲张是门脉高压严重的并发症,内镜下检查和治疗是不可缺少的手段。硬化和套扎疗法以其安全有效、并发症少成为食管静脉曲张的一线疗法。胃静脉曲张应选组织胶注射治疗,对不能控制的胃底静脉曲张出血,内科治疗失败的患者,介入治疗或外科分流手术亦是有效的抢救措施。(四)介入治疗1.在治疗门静脉高压和食管胃静脉曲张破裂出血中经颈静脉途径肝内门-肝静脉支架分流术(transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt,TIPSS.TIPS)介入治疗在短期内能明显降低门静脉压,因此推荐用于治疗EVB。TIPS与外科门-体分流术相比,TIPS具有创伤性小、技术成功率高、降低门静脉压力可靠、可控制分流道的直径、能同时做断流术(栓塞静脉曲张)、并发症发生率低等优点。(1)适应证①食管、胃底静脉曲张破裂大出血,经保守治疗(药物、内镜下治疗等)效果不佳者;②外科手术后再发静脉曲张破裂出血;③终末期肝病,在等待肝移植术期间需要处理静脉曲张破裂出血者.④有争议的适应证: 肝功能Child-PughC级,尤其是血清胆红素、肌酐和反应凝血机能的国际标准化比值(INR)高于正常值上限者,除非急诊止血需要,不宜选择TIPS;门静脉高压性胃病,经保守治疗无效者等。(2)禁忌证:对于救治急诊静脉曲张破裂大出血而言,TIPS无绝对禁忌证, 但在下列情况下应持谨慎态度:①重要脏器(心、肺、肝、肾等)功能有严重障碍者,;难以纠正的凝血功能异常;未能控制的感染性疾病,尤其存在胆系感染者;肺动脉高压,存在右心衰竭者,顽固性肝性脑病等。②相对禁忌证:多囊肝或多发性肝囊肿(容易导致囊腔内出血)肝癌合并重度静脉曲张;门静脉海绵样变性等。 TIPS的技术成功率可达95%~99%,并发症发生率3%~8%,与操作直接相关的死亡率0.5%~1%。临床疗效方面,TIPS对急诊静脉曲张破裂出血的即刻止血成功率达90%~99%; TIPS的中远期(≥1年)疗效尚不十分满意。术后再出血1年发生率为20%~26%,2年累计复发出血率达32%。影响疗效的主要因素是术后分流道狭窄或闭塞,主要发生在术后6~12个月。2.其他的介入方法(1)经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术(Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration,BORTO),BORTO作为急诊止血手段有一定限度,如将BORTO与脾动脉栓塞、经内镜途径处理食管静脉曲张、经皮经肝穿刺门静脉途径栓塞胃底静脉曲张等联合进行,可提高疗效。(2)脾动脉栓塞术(Transcatheter Splenic Arterial Embolization) 方法简单、易行,术后可使门静脉血流减少(40%-70%)、门静脉压力降低、静脉曲张减轻甚至消失,同时可改善脾亢症状,缺陷是不能使静脉曲张的破口立即闭塞,对治疗急诊大出血有一定限度,不宜作为一线介入治疗手段。当其他方法(如EVL或EIS、TIPS、PTVE等)不能实施或不能控制静脉曲张出血时,栓塞脾动脉仍不失为一救治手段;将脾动脉栓塞术与PTVE联合应用,可即刻止血、降低门静脉压力、降低术后复发出血的发生率;将脾动脉栓塞术与内镜治疗静脉曲张相结合亦可提高止血效果。(3)经皮经肝穿刺门静脉行胃-食管静脉曲张栓塞术(percutaneous transhepatic variceal embolization, PTVE)曾是上世纪八十年代介入治疗胃-食管静脉曲张破裂出血的主要方法。随着内窥镜治疗技术和TIPS的发展,PTVE的应用有逐渐减少趋势,但仍然是行之有效的实用技术。近年微型穿刺针(21-23G)在临床的普及应用,提高了PTVE的安全性。PTVE的优点有技术难度不高、操作时间较短、费用较低、对肝功能影响很小、急诊止血成功率较高(75%-95%),对于无内窥镜治疗条件或内窥镜治疗效果不佳、又不具备分流(包括TIPS)和断流指征的急诊出血患者,其不失为一急救手段。PTVE的缺点是不能降低门静脉压力,多数患者于栓塞静脉曲张后门静脉压力有不同程度升高(5-10cmH2O),可导致术后腹水,侧支再建立、形成新的静脉曲张。另外,PTVE后复发出血率较高,文献报道,术后6个月、1、2、3年再出血率为55%、66%、80%、90%。将PTVE与部分性脾动脉栓塞术联合应用可降低门静脉压力、降低术后复发出血的发生率,同时改善患者脾功能亢进症状;PTVE与经内镜途径治疗静脉曲张相结合亦可提高止血效果。(五)外科手术治疗肝硬化门静脉高压曲张静脉破裂出血尽管有以上坚决及时的治疗措施,仍有大约20%左右的患者出血不能控制或者出血一度停止之后24小时内复发出血(早期复发出血)。特别在HVPG>20mmHg者(出血24小时之内测量)急诊分流手术(Child A级患者)有可能挽救患者生命,对其中Child B级者应多考虑实施急诊断流手术。对Child C级者手术应当极为慎重(死亡率≥50%)。外科分流手术在降低再出血率方面非常有效,但是增加了肝性脑病的风险,所以与内镜及药物治疗相比生存率并未改善,肝移植是最理想的选择。 表1 不同治疗措施对门静脉血流量血流阻力及门静脉压力的影响治疗 门脉血流 门静脉阻力 门脉压力血管收缩药(β受体阻滞剂) ↓↓ ↑ ↓血管扩张剂(亚硝酸盐) ↓ ↓* ↓内窥镜下套扎或硬化疗法 - - -TIPS/分流手术 ↓ ↓↓↓ ↓↓↓* 理论上亚硝酸盐通过降低内脏血管阻力发挥作用,其实是通过降低平均动脉压,减少内脏灌注继而降低门静脉血流量发挥降压作用。六、二级预防急性静脉曲张出血停止后的患者再次出血和死亡的风险很大。对于未预防治疗的患者,1-2年内平均的出血复发率为60%,死亡率达到33%[4]。因此,二级预防(预防再出血)的治疗非常重要。对于未接受一级预防的患者,建议使用非选择性β受体阻滞剂或EVL,或者两者联用。对于已接受非选择性β受体阻滞剂进行一级预防的患者[3],二级预防建议加用EVL。一般二级预防在首次静脉曲张出血6天后开始进行[2]。(一)药物预防: 1.非选择性β受体阻滞剂:荟萃分析显示,非选择性β受体阻滞剂与安慰剂或非积极治疗相比,可以减少再出血,提高生存率[29]。RCT显示联合治疗(非选择性β受体阻滞剂联合EVL)较单独EVL治疗效果好(单独EVL治疗的再出血率约40%,联合治疗组降至20%左右)[30] 。Child C级患者:普萘洛尔通过减少肝动脉血液灌注和门静脉血液灌注而发挥作用,肝脏会因血液灌注减少而加重肝脏损害,其他禁忌证同前。长期服药后突然停药可引起胃肠道出血;然而,没有证据说明这种所谓的反跳性出血是一个严重的问题。对于肝硬化Child A/B级患者,如果对心得安的反应性差或基础心率低,可联合应用血管扩张药,如硝苯吡啶、5-单硝酸异山梨醇等,但仍需要更多临床循证医学依据。2.药物联合应用:由于部分肝硬化门脉高压患者因各种原因对药物无反应或不宜使用,故需选择联合用药。肝硬化门脉高压症治疗药物的选择见表3。表2 肝硬化门脉高压症治疗药物的选择推荐药物及方法急性出血预防初次出血预防再次出血一线药物:生长抑素(思他宁)或其类似物(善宁)血管加压素/垂体后叶素+硝酸甘油/酚妥拉明一线药物:心得安心得安+5-单硝异山梨醇/螺内酯/硝苯吡啶一线药物:心得安心得安+5-单硝异山梨醇/螺内酯/硝苯吡啶长效生长抑素类似物、血管紧张素受体拮抗剂值得研究理想的药物至少应具备:选择性作用内脏血管床,降低门静脉压;能维持肝脏有效血液灌注及改善肝功能;长期甚至终身用药方便,依从性好。因此,寻找新的药物、药物优化组合等仍需进一步的基础和临床研究。3.病因治疗:对病毒性乙型肝炎肝硬化失代偿患者应坚持抗病毒治疗,建议长期和联合用药,可以核苷类联合核苷酸类或核苷类联合核苷类等,在肝硬化门静脉高压曲张静脉破裂出血前如使用干扰素抗病毒治疗,建议停用干扰素换成核苷(酸)类药物,对这部分人群抗病毒的目标除HBV DNA测不到,血清HBeAg转换外,更深层次的目标应是预防/减少肝硬化失代偿并发症的发生,降低肝癌的发生率,提高生活质量和生存率。(二)内镜治疗:在预防EVB方面,国外较多临床研究证明,EVL在预防肝硬化患者初次EVB效果与心得安相似。非选择性β阻滞剂加EVL联合治疗是静脉曲张破裂出血次级预防的最佳选择。对于已接受非选择性β受体阻滞剂进行一级预防的患者[3],二级预防建议加用EVL。应用非选择性β-受体阻滞剂或者硬化剂治疗可使复发出血率降低到42-43%。EVL效果优于硬化剂治疗,可使复发出血率降低到32%,联合应用EVL加非选择性β-受体阻滞剂疗效较单用EVL为好。国内大多数专家推荐EVL/EIS以其较高的止血率,较少的并发症作为防治肝硬化患者再次EVB的方法。而且认为首期治疗必需达到静脉曲张消失或基本消失,并要求患者定期复查胃镜才能减少再发出血,提高生存期。(三)介入治疗与药物治疗相比,TIPS在防止再出血方面效果好一些,其预防复发出血的有效率:6个月内85%~90%,1年内70%~85%,2年内45%~70%。美国一组多中心双盲对照研究结果表明,TIPS术后1~2年(平均18个月)复发出血率低于经内镜(套扎、注射硬化剂等)治疗,但是脑病发生率高,总体生存率没有改善,而且药物治疗组肝功能显著好过TIPS组。因此,TIPS可用于内镜及药物治疗失败者或是肝移植的过度。近年来,聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene,PTFE)内膜支架应用于临床,明显降低了TIPS术后再狭窄及血栓形成,远期效果提高,但需要进一步临床对照研究。对于Child A、B级患者药物治疗或内镜治疗无效复发出血者,TIPS与远端脾肾分流术比较,在再出血率、脑病发生率和死亡率方面基本相同。PTVE是否可作为预防食管-胃静脉曲张破裂出血的措施,目前尚无循证医学证据,对于破裂风险很高的重度胃底静脉曲张,急救条件有限,不考虑其它治疗措施(分流、断流、TIPS、BORTO等)者,可考虑做PTVE。BORTO是一比较简单的介入技术,优点有对肝功能影响小、术后无肝性脑病并发症、损伤较小等,技术成功率60%-90%,临床有效率50%-80%,以日本学者报道较多,我国尚无大宗病例报道。脾动脉栓塞术已成为一种安全、有效的介入诊疗技术,在临床用于无急诊手术指征的脾脏损伤、门静脉高压症等多种疾病的治疗。由于脾动脉与周围脏器存在广泛侧枝循环,故单纯栓塞脾动脉后静脉曲张的复发率较高,不宜作为预防静脉曲张出血的措施。(四)外科手术:随着药物的发展和内镜治疗技术的进步,肝硬化门脉高压症外科手术治疗的病例数明显减少。外科手术指征:反复出血,内科治疗无效;Child A级;年龄小于50岁。分流手术在降低首次出血的风险方面显然非常有效,但是脑病发生率显著上升,死亡率反而增加了,因此各种分流手术(包括TIPS)不适合作为预防首次出血的措施。当患者肝功能属Child A/B级且伴有显著(中/重度)曲张静脉时为预防可能发生的出血,有指征实施门-奇断流手术(包括脾切除术)。(五)肝脏移植:理论上讲,肝脏移植是治疗终末期肝病最有效的方法,目前国内在肝脏移植技术的准入、适应症及管理都有相关规定,内科医生可参考执行。七、问题与展望近10年来,尽管肝硬化门脉高压症的临床与基础研究取得了很大的成绩,临床预防与治疗效果也有极大提高,但是,迄今肝硬化门脉高压症仍无理想的防治方法,肝硬化病理生理的细胞与分子生物学机制也不十分清楚。目前临床尚缺乏有效、无创的门脉压力的监测手段,因此,临床各种治疗手段、药物的评价困难。HVPG是预测肝硬化门脉高压症是否发生相关并发症及评价降门脉压药物的理想指标,但有一定创伤,患者顺从性差。非常有兴趣的是,2007年欧洲肝脏病年会(EASL)有专家报道,采用无创方法测定肝脏硬度(Liver stiffenss,LS)可反映HVPG。因此,测定LS对进一步研究门脉高压症发生发展的自然史,随机、对照研究药物、内镜、放射介入及多种联合治疗等方法预防肝硬化患者1年、2年等EVB的效果及成本-效益,具有重要的临床价值。对于轻度静脉曲张的处理意见及是否用药物预防肝硬化患者静脉曲张的发生,目前缺乏可靠的临床对照研究。已有的数据证明,心得安不能预防静脉曲张的发生、发展。但理论上讲,持续降低门静脉压力,可有效预防、治疗肝硬化门脉高压症相关并发症,因此,长效生长抑素类似物可能为这一目标带来希望。建议国内专家对肝硬化门脉高压症这一临床难题进行联合攻关,期望5-10年后这方面有中国科学家的研究数据。参考文献(参考文献待讨论定稿后进行校对)1.de Franchis R, Pascal JP, Burroughs AK, et al. Definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. A consensus development workshop. J Hepatol,1992, 15(1-2):256-261.2. 程留芳.胃静脉曲张的硬化治疗.中华内科杂志,1992,31(2):87-89.3. Eisen GM, Eliakim R, Zaman A, et al. The accuracy of PillCam ESO capsule endoscopy versus conventional upper endoscopy for the diagnosis of esophageal varices: a prospective three-center pilot study. Endoscopy,2006, 38(1):31-35.4. Groszmann RJ,Garcia-Tsao G,Bosch J,et al. Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis. N Engl Med,2005,353(21):2254-2261. 5. de Franchis .Evoving Consensus in Portal Hypertension Report of the Baveno Ⅳ Consensus Workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol,2005,43(1):167-176.6. Guadalupe Garcia-Tsao,Arun J.Sanyal,Norman D.Grace,et al. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. HEPATOLOGY,2007,46(3):922-938.7. D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Dis,1999,19(4):475-505.8. Lay CS,Tsai YT,Lee FY,etc. Endoscopic variceal ligation versus propranolol in prophylaxis of first variceal bleeding in patients with cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol,2006,21(2):413-419. 9.中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13(12):881-891.10.中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-198.11. Koga H,Ide T,Oho K,et al. Lamivudine treatment-related morphological changes of esophageal varices in patients with liver cirrhosis. Hepatol Res,2007,37(7):503-509. 12. Rincon D,Ripoll C,Lo Iacono O,et al. Antiviral therapy decreases hepatic venous pressure gradient in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis. Am J Gastroenterology, 2006,101(10):2269-2274. 13. Bernard B,Grange JD,Khac EN,et al.Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infection in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding:a meta-analysis. HEPATOLOGY,1999,29(6):1655-1661.14. Rimola A,Garcia-Tsao G,Navasa M,et al.Diagnosis,treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. J Hepatol,2000,32(1):142-153.15. D'Amico G, Pietrosi G, Tarantino I, Pagliaro L. Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis: a Cochrane meta-analysis.Gastroenterology,2003,124(5):1277-91. 16. Jiannis V, Anastasios K, Christos T, et al. The effect of somatostatin versus octreotide in preventing the post-endoscopic increase of HVPG in cirrhotics with bleeding varices. Aliment Pharmacol Ther 2007 Oct 6. 17. Corley DA,Cello JP,Adkisson W,et al. Octreotide for acute esophageal variceal bleeding:a meta-analysis. Gastroenterology,2001,120(4):946-954.18. 孔海潜,杨东华. 善得定治疗食道静脉曲张破裂出血的疗效评价. 中华肝脏病杂志,1995,3(4):225-226.19. Avgerinos A, Armonis A. Balloon tamponade technique and efficacy in variceal haemorrhage. Scand J Gastroenterol Suppl,1994,207:11-16.20. Baares R, Albillos A, Rincón D,et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding: a meta-analysis .HEPATOLOGY, 2002,35(3):609-615. 21. Garcia-Tsao G, Groszmann RJ, Fisher RL, et al. Portal pressure, presence of gastroesophageal varices and variceal bleeding. HEPATOLOGY,1985, 5(3):419-424. 22. Kleber G, Steudel N, Fleig WE. Endoscopic treatment for portal hypertension. Digestion,1998, 59 Suppl 2: 50-53.23. Triantos CK, Goulis J, Patch D, et al. An evaluation of emergency sclerotherapy of varices in randomized trials: looking the needle in the eye. Endoscopy,2006, 38(8): 797-807.24. Cheng L, Wang Z, Li C, et al. Experience in sclerotherapy for esophagogastric variceal bleeding. Chin-Med-J-(Engl),2002, 115(6): 919-922.25. de la Pena J, Orive A, Cuadrado A, et al. Comparison of esophageal stenoses produced by endoscopic sclerotherapy versus variceal ligation. Gastroenterol- Hepatol,2006,29(9): 523-527.26. Urso G, Interlandi D, Puglisi M, et al. The combined endoscopic therapy (band ligation and sclerosis) in the eradication of the esophageal varices in the cirrhotic patient: our experience.Minerva-Gastroenterol-Dietol,2006, 52(3): 309-316.27. Kok K, Bond RP, Duncan IC, et al. Distal embolization and local vessel wall ulceration after gastric variceal obliteration with N-butyl-2-cyanoacrylate: a case report and review of the literature. Endoscopy,2004, 36(5): 442-446.28. Noh DY, Park SY, Joo SY, et al. Therapeutic effect of the endoscopic N-butyl-2-cyanoacrylate injection for acute esophagogastric variceal bleeding: comparison with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Korean-J-Gastroenterol,2004, 43(3): 186-195.29. Bernard B,Lebrec D,Mathurin P,et al. Beta-adrenergic antagonists in the prevention of gastrointestinal rebleeding in patients with cirrhosis:a meta-analysis. HEPATOLOGY,1997,25(1):63-70.30. De la Pena J, Brullet E, Sanchez-Hernandez E, et al. Variceal ligation plus nadolol compared with ligation for prophylaxis of variceal rebleeding: a multicenter trial. HEPATOLOGY,2005,41(3):572-578.内镜部分参考文献1. Groszmann RJ, Wongcharatrawee S. The hepatic venous pressure gradient: Anything worth doing should be done right. Hepatology. 2004, 39(2):280-283.2. Garcia-Tsao G, Groszmann RJ, Fisher RL, et al. Portal pressure, presence of gastroesophageal varices and variceal bleeding. Hepatology. 1985, 5(3):419-424.3. Lebrec D, De Fleury P, Rueff B, et al. Portal hypertension, size of esophageal varices, and risk of gastrointestinal bleeding in alcoholic cirrhosis. Gastroenterology 1980, 79(6):1139-1144.4. Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, et al. for the Portal Hypertension Collaborative Group. Betablockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis. N Engl J Med 2005, 353(21):2254-2261.5. Groszmann RJ, Bosch J, Grace N, et al. Hemodynamic events in a prospective randomized trial of propranolol vs placebo in the prevention of the first variceal hemorrhage. Gastroenterology 1990, 99(5):1401-1407.6. Feu F, Garcia-Pagan JC, Bosch J, et al. Relation between portal pressure response to pharmacotherapy and risk of recurrent variceal haemorrhage in patients with cirrhosis. Lancet 1995, 346(8982):1056-1059.7. D’Amico G, Garcia-Pagan JC, et al. HVPG reduction and prevention of variceal bleeding in cirrhosis. A systematic review. Gastroenterology 2006,131(5):1611-1624.8. Casado M, Bosch J, Garcia-Pagan JC, et al. Clinical events after transjugular intrahepatic portosystemic shunt: correlation with hemodynamic findings. Gastroenterology 1998, 114(6):1296-1303.9. Abraldes JG, Tarantino I, Turnes J, et al. Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and long-term prognosis of cirrhosis. Hepatology. 2003, 37(4):902-908.10. D’Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis. A systematic review of 118 studies. J Hepatol 2006, 44(1):217-231.11. Villanueva C, Minana J, Ortiz J, et al. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. N Engl J Med 2001, 345(9):647-655.12. D’Amico G, Morabito A. Noninvasive markers of esophageal varices: another round, not the last. Hepatology. 2004, 39(1):30-34.13. de Franchis R. Review article: definition and diagnosis in portal hypertension--continued problems with the Baveno consensus? Aliment Pharmacol Ther. 2004 ,20(3): 2-614. Grace ND, Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, et al. Portal hypertension and variceal bleeding: an AASLD single topic symposium. Hepatology. 1998, 28(3):868-880.15. de Franchis R. Updating consensus in portal hypertension: report of the Baveno III Consensus Workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. J Hepatol. 2000 ,33(5): 846-852 16. de Franchis R, Pascal JP, Burroughs AK, et al. Definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. A consensus development workshop. J Hepatol 1992, 15(1-2):256-261.17. The North Italian Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Varices. Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. A prospective multicenter study. N Engl J Med 1988,319(15):983-989.18. Sarin SK, Lahoti D, Saxena SP, et al. Prevalence, classification and natural history of gastric varices: a long-term follow-up study in 568 portal hypertension patients. Hepatology. 1992,16(6):1343-1349.19. Kim T, Shijo H, Kokawa H, et al. Risk factors for hemorrhage from gastric fundal varices. HEPATOLOGY 1997, 25(2):307-312.20. 程留芳.胃静脉曲张的硬化治疗.中华内科杂志,1992,31(2):8721de Franchis R. Evolving Consensus in Portal Hypertension Report of the Baveno IV Consensus Workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2005, 43(1):167-176.22. de Franchis R. Updating consensus in portal hypertension: Report of the Baveno III consensus workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. J Hepatol 2000, 33(5):846-852.23. Eisen GM, Eliakim R, Zaman A, et al. The accuracy of PillCam ESO capsule endoscopy versus conventional upper endoscopy for the diagnosis of esophageal varices: a prospective three-center pilot study. Endoscopy. 2006, 38(1):31-35.24. Lapalus MG, Dumortier J, Fumex F, et al. Esophageal capsule endoscopy versus esophagogastroduodenoscopy for evaluating portal hypertension: a prospective comparative study of performance and tolerance. Endoscopy 2006, 38(1):36-41.25. Pagliaro L, D’Amico G, Pasta L, et al. Prevention of upper gastrointestinal bleeding from portal hypertension in cirrhosis: rationale for medical treatment. Dig-Dis, 1992(10), 56-64.26. Navasa M, Pares A, Bruguera M, et al. Portal hypertension in primary biliary cirrhosis. Relationship with histological features. J Hepatol 1987, 5(3):292-298.27. Sanyal AJ, Fontana RJ, DiBisceglie AM, et al. The prevalence and risk factors associated with esophageal varices in subjects with hepatitis C and advanced fibrosis. Gastrointest Endosc 2006, 64(6):855-864.28. Merli M, Nicolini G, Angeloni S, et al. Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients. J Hepatol 2003, 38(3):266-272.29. El-Serag HB, Everhart JE. Improved survival after variceal hemorrhage over an 11-year period in the Department of Veterans Affairs. Am J Gastroenterol 2000, 95(12):3566-3573.30. D’Amico G, de Franchis R. Upper digestive bleeding in cirrhosis. Posttherapeutic outcome and prognostic indicators. Hepatology. 2003, 38(3): 599-612.31. Carbonell N, Pauwels A, Serfaty L, et al.Improved survival after variceal bleeding in patients with cirrhosis over the past two decades. Hepatology. 2004, 40(3):652-659.32. Moitinho E, Escorsell A, Bandi JC, et al. Prognostic value of early measurements of portal pressure in acute variceal bleeding. Gastroenterology 1999, 117(3):626-631.33. Monescillo A, Martinez-Lagares F, Ruiz del Arbol L, et al. Influence of portal hypertension and its early decompression by TIPS placement on the outcome of variceal bleeding. Hepatology. 2004, 40(4):793-801.34. D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Dis 1999, 19(4):475-505.35. Thalheimer U, Mela M, Patch D, et al. Prevention of variceal rebleeding. Lancet, 2003, 361(9376):2244-2245.36 Triantos CK, Goulis J, Patch D, et al. An evaluation of emergency sclerotherapy of varices in randomized trials: looking the needle in the eye. Endoscopy. 2006, 38(8): 797-80737 Cheng L, Wang Z, Li C, et al. Experience in sclerotherapy for esophagogastric variceal bleeding. Chin-Med-J-(Engl). 2002, 115(6): 919-92238 Tomikawa,M. Endoscopic injection sclerotherapy in the management of 2105 patients with esophageal varices. Surgery. 2002, 131(1):S171-17539 Koch H, Binmoeller KF, Crimm H, et al. Prophylatic sclerotherapy for esophageal varices: long-term results of a prospective study. Endoscopy.1994, 26(9):729.40 Duhamel O, Carle JP, Daures JP,et al.Primary prevention of digestive hemorrhage.Causedbyruptureof esophageal varices by endoscopic sclerotherapy in patients with like cirrhosis.Multicenter randomized controlled study. Gastroenterol-Clin-Biol. 1994, 18(1):57-62.41 Zargar,-S-A; Yattoo,-G-N; Javid,-G; et al. Fifteen-year follow up of endoscopic injection sclerotherapy in children with extrahepatic portal venous obstruction. J-Gastroenterol-Hepatol. 2004,19(2): 139-14542 Paquet KJ, Kalk JF, Klein CP, et al. Prophylactic sclerotherapy for esophageal varices in high-risk cirrhotic patients selected by endoscopic and hemodynamiccriteria:arandomizedsingle-center controlled trial. Endoscopy, 1994, 26(9):734-740.43 Potzi R,BauerP,Schofl R,et al. Prophylactic endoscopic sclerotherapy of esophageal varices in liver cirrhosis: long-term follow-up and final results of a multicenter prospective controlled randomized trial in vienna. Endoscopy, 1993, 25(4): 287-28944 Nevens,-F; Rutgeerts,-P .Variceal band ligation in the management of bleeding oesophageal varices: an overview. Dig-Liver-Dis. 2001, 33(3): 284-28745 Gomez-Senent,-S; Martin-Arranz,-M-D; Froilan-Torres,-C; et al. Secondary prophylaxis with elastic band ligation in esophageal-gastric varices. Gastroenterol-Hepatol. 2006, 29(6): 323-32646 Kleber G, Steudel N, Fleig WE. Endoscopic treatment for portal hypertension. Digestion. 1998, 59(2): 50-53 47 Laine L, Cook D. Endoscopic ligation compared with sclerotherapy for treatment of esophageal variceal bleeding. A meta-analysis. Ann Intern Med 1995, 123(4):280-287.48 Urso G, Interlandi D, Puglisi M, et al. The combined endoscopic therapy (band ligation and sclerosis) in the eradication of the esophageal varices in the cirrhotic patient: our experience.Minerva-Gastroenterol-Dietol. 2006, 52(3): 309-31649 Yoshida H, Mamada Y, Taniai N, et al. New methods for the management of esophageal varices. World J Gastroenterol. 2007, 13(11): 1641-164550 de la Pena J, Orive A, Cuadrado A, et al. Comparison of esophageal stenoses produced by endoscopic sclerotherapy versus variceal ligation .Gastroenterol-Hepatol. 2006,29(9): 523-52751 Seewald S, Mendoza G, Seitz U, et al. Variceal bleeding and portal hypertension: has there been any progress in the last 12 months? Endoscopy. 2003, 35(2): 136-14452 Mahadeva S, Bellamy MC, Kessel D, et al. Cost-effectiveness of N-butyl-2-cyanoacrylate (histoacryl) glue injections versus transjugular intrahepatic portosystemic shunt in the management of acute gastric variceal bleeding. Am J Gastroenterol, 2003, 98 (12): 2688-2693.53 Cheng L, Wang Z, Li C, et al. Treatment of gastric varices by endoscopic sclerotherapy using butyl cyanoacrylate:10 year’ experience of 635 cases. Chinese Medical Journal. 2007, 120(23):2081-2085 54 Noh DY, Park SY, Joo SY, et al. Therapeutic effect of the endoscopic N-butyl-2-cyanoacrylate injection for acute esophagogastric variceal bleeding: comparison with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Korean-J-Gastroenterol. 2004, 43(3): 186-19555 Kok K, Bond RP, Duncan IC, et al. Distal embolization and local vessel wall ulceration after gastric variceal obliteration with N-butyl-2-cyanoacrylate: a case report and review of the literature. Endoscopy. 2004, 36(5): 442-44656 Chen WC, Hou MC, Lin HC, et al. Bacteremia after endoscopic injection of N-butyl-2-cyanoacrylate for gastric variceal bleeding. Gastrointest-Endosc. 2001,54(2): 214-21857 Alexander S, Korman MG, Sievert W. Cyanoacrylate in the treatment of gastric varices complicated by multiple pulmonary emboli. Intern-Med-J. 2006, 36(7): 462-465介入治疗参考文献参考文献1 Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Am J Gastroenterol, 2007, 102:2086-2102.2 Cheng LF, Wang ZQ, Li CZ, et al. Treatment of gastric varices by endoscopic sclerotherapy using butyl cyanoacrylate: 10 years' experience of 635 cases. Chin Med J (Engl), 2007,120:2081-2085.3 Cwikiel W. Interventional procedures involving portal vein circulation: a review. Acta Radiol, 2006, 47:145-56.4 徐克,邹英华,欧阳墉. 2004. 管腔内支架治疗学. 北京:科学出版社,4175 杨建勇,陈伟. 2005. 介入放射学—理论与实践. 北京:科学出版社,416 胡元明,谢宗贵,单鸿,等.经皮经肝食管胃底静脉曲张栓塞术的临床应用中华放射学杂志,2005,39:736-739.7 Colombato L.The role of transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) in themanagement of portal hypertension. J Clin Gastroenterol, 2007, 41(10 Suppl 3):S344-351.8 Ferral H, Patel NH. Selection Criteria for Patients Undergoing Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt Procedures: Current Status. JVIR, 2005, 16: 449 - 455.9 Beirne JP, Bloom AL, Bass NM,et al. Safety and Efficacy of TIPS in Patients with Hemophilia and Cirrhosis. Journal of Vascular and Interventional Radiology, 2007, 18:309-312.10 王仲朴,吴朝阳,王茂强. 经颈静脉途径肝内门体静脉分流术的研究进展. 介入放射学杂志,1999;8:45-5011 王茂强,等.经颈静脉途径肝内门-体静脉分流术(附102例分析). 中华消化杂志,1996,16:128-13112 褚建国,孙晓丽,邹一军,等. 预应力支架的结构与经皮经肝肝内门腔静脉分流术血流动力学关系的研究. 介入放射学杂志,2006,15:652-655.13 《中华放射学杂志》编委会介入组.经颈静脉肝内门体静脉分流术临床技术指南.中华放射学杂志,2004,36:1329-1331.14 崔进国,粱志会,周桂芬.经颈静脉肝内门-体静脉分流术同时行胃冠状静脉及胃短静脉栓塞术治疗肝硬化门脉高压并消化道出血.临床放射学杂志,2003, 22: 501-503.15 LaBerge JM. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt--role in treating intractable variceal bleeding, ascites, and hepatic hydrothorax. Clin Liver Dis, 2006, 10:583-59816 Harrod-Kim P,Saad W,Waldman D. Predictors of Early Mortality after Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt Creation for the Treatment of Refractory Ascites. Journal of Vascular and Interventional Radiology,2006, 17:1605-161017 Boyvat F, Aytekin C, Harman A, Ozin Y. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt creation in Budd-Chiari syndrome: percutaneous ultrasound-guided direct simultaneous puncture of the portal vein and vena cava. Cardiovasc Intervent Radiol, 2006, 29:857-861.18王茂强,程留芳,王志强,等.肝静脉阻塞型Budd-Chiari综合征的介入治疗研究. 胃肠病学,2007,12(12):727-723.19 Walser EM, Soloway R, Raza SA, et al. Transjugular portosystemic shunt in chronic portal vein occlusion: importance of segmental portal hypertension in cavernous transformation of the portal vein. J Vasc Interv Radiol, 2006, 17(2 Pt 1):373-378.20 Sze DY, Magsamen KE, Frisoli JK. Successful transfemoral creation of an intrahepatic portosystemic shunt with use of the Viatorr device. J Vasc Interv Radiol, 2006, 17:569-172.21 Weintraub JL, Mobley DG, Weiss ME, et al. A novel endovascular adjustable polytetrafluoroethylene-covered stent for the management of hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Journal of Vascular and Interventional Radiology, 2007, 18:563-56622王茂强,等。经颈静脉途径肝内门体静脉分流术后肝性脑病的原因及其预防。介入放射学杂志,1998;7:71-7523 Wang MQ, Dake MD. Portal-systemic myelopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt: report of four cases. JVIR,2001;12: 830-83424 Quateen A, Pech M, Berg T, et al. Percutaneous transjugular direct porto-caval shunt in patients with Budd-Chiari syndrome. Cardiovasc Intervent Radiol, 2006, 29:565-570.25褚建国,孙晓丽,黄鹤,等.经肝段下腔静脉入路经颈静脉肝内门体分流术的适应证及解剖基础.介入放射学杂志,2004,13:15-18.26 Vivas I, Bilbao JI,Martínez-Cuesta A,et al. Percutaneous Extrahepatic Portacaval Shunt with Covered Prostheses: Feasibility Study. Journal of Vascular and Interventional Radiology, 2003, 14:1543-155227 Sonomura T, Sato M, Kishi K, et al.Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration for gastric varices: a feasibility study. Cardiovasc Intervent Radiol, 1998,21:27-30.28 Ninoi T, Nishida N, Kaminou T, et al.Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration of gastric varices with gastrorenal shunt: long-term follow-up in 78 patients. AJR Am J Roentgenol, 2005, 184: 1340-1346.29 Tanoue S, Kiyosue H, Matsumoto S, et al.Development of a new coaxial balloon catheter system for balloon-occluded retrograde transvenous obliteration (B-RTO). Cardiovasc Intervent Radiol,2006,29:991-996.30 Cho SK, Shin SW, Lee IH, et al.Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration of gastric varices: outcomes and complications in 49 patients. AJR Am J Roentgenol, 2007,189:365-372.31 Hirota S, Kobayashi K, Maeda H, et al Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration for portal hypertension. Radiat Med, 2006, 24:315-320.32 Tanaka O, Ohno K, Ohno T, et al. Should balloon-occluded retrograde transvenous obliteration be the first-line interventional radiologic treatment for bleeding duodenal varices? A case report and review of the literature. Acta Radiol, 2008, 49:32-36.33 Madoff DC,Denys A,Wallace M,et al.Splenic arterial interventions:anatomy,indications,technical considerations and potential complications. Radiographic, 2005,25,S191-S211.34 Ohmoto K, Yoshioka N, Tomiyama Y, et al. Improved prognosis of cirrhosis patients with esophageal varices and thrombocytopenia treated by endoscopic variceal ligation plus partial splenic embolization. Dig Dis Sci, 2006, 51:352-358.35 Luca A, Miraglia R, Caruso S, et al. Effects of splenic artery occlusion on portal pressure in patients with cirrhosis and portal hypertension. Liver Transpl, 2006, 12:1237-1243.36 Shimizu T, Onda M, Tajiri T,etal.Bleeding portal-hypertensive gastropathy managed successfully by partial splenic embolization. Hepatogastroenterology,2002,49:947-949.37 李麟荪. 评布假综合征定义与分型. 介入放射学杂志,2007,16(2):75-78.38 祖茂衡,徐浩,顾玉明,等.不同类型Budd-Chiari综合征介入治疗(附200例报告)[J].中华放射学杂志,1998,32:118-121.39 Gandini R,Konda D,Simonetti,G.Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt Patency and Clinical Outcome in Patients with Budd-Chiari Syndrome: Covered versus Uncovered Stents. Radiology, 2006, 241:298-305
致患者朋友的一封信: 亲爱的患者朋友,天气逐渐变冷了,大家要注意保暖,平时不常关怀,实在是工作太忙,但是心里一直记挂着你们。我是您的主治医生杨芊,对慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝肿瘤和重型肝炎的诊断、治疗等方面有丰富的经验和造诣。为了方便沟通病情,减少大家不必要的来回奔波,我在2011年的时候开通了好大夫在线网上工作站,大家有什么问题都可以在这里提问,我会尽力回复。有的患者如果觉得网络咨询说不清楚,或想有更深入的沟通,可以通过好大夫预约我的电话咨询 (好大夫可以约定时间,我会在方便的时候,尽力回复) 我愿为各位患者付出我的一份力量,希望你可以摆脱疾病困扰,早日康复。